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Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation
发表期刊：Immunity
影响因子：32.4
发表时间：2024年8月
一、研究背景
作为癌症中最常见的基因突变，超过一半的人类癌症中存在导致转录失活的p53突变。然而p53如何调节免疫景观以形成一个有利于免疫逃逸的生态位仍然不清楚。研究发现在p53失活的肝癌中，癌症干细胞（CSCs）建立了一个由白介素-34（IL-34）主导的生态位以促进肿瘤发生。机制上发现Il34是一个受到p53转录抑制的基因，p53的失活导致CSCs分泌IL-34。IL-34通过CD36介导的脂肪酸氧化代谢增加，驱动泡沫样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2样极化。这些由IL-34主导的TAMs抑制了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，从而促进了免疫逃逸。阻断IL-34-CD36通路引发了抗肿瘤免疫，并与抗PD-1免疫疗法协同作用，最终导致完全缓解。
二、样本类型
p53野生型和p53突变型的小鼠自发肝癌模型
三、空间转录组部分研究结果
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在Trp53缺失的肿瘤中，IL-34通过促进巨噬细胞的脂质积累和极化来发挥促肿瘤作用。IL-34作为一种调节单核细胞增殖、生存和分化为巨噬细胞的细胞因子，研究人员通过CIBERSORT分析和单细胞RNA测序（snRNA-seq）发现，Trp53null肿瘤中的巨噬细胞比例显著高于Trp53WT肿瘤。流式细胞术和免疫组化分析进一步证实了Trp53null肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的显著积累。空间转录组测序和多重免疫组化染色显示，泡沫样巨噬细胞主要分布在IL-34分泌的癌症干细胞（CSCs）周围。RNA测序和基因集富集分析（GSEA）表明，Trp53null肿瘤中的TAMs富集了促进泡沫细胞分化的基因，并在脂质滴积累上表现出更高的水平。此外，体外实验显示，IL-34暴露显著增加了骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的脂质积累和M2相关标志物的表达。共培养实验表明，Trp53阴性肿瘤细胞通过IL-34诱导TAMs的促肿瘤极化，而Il34基因敲除则消除了这些效应。这些结果表明，IL-34在Trp53缺失的肿瘤中通过促进巨噬细胞的脂质积累和极化来发挥促肿瘤作用。
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总结
利用10x Genomics Visium空间转录组测序方法切片测序，揭示了IL-34 被 p53 转录抑制，p53 转录功能的丧失导致 IL-34 表达上调，在肿瘤免疫逃逸中，p53可失活通过IL-34调控肿瘤相关巨噬细胞。此研究为p53失活相关癌症的免疫疗法提供了一个潜在的靶点。
参考文献
Nian, Zhigang et al. “Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation.” Immunity?vol. 57,10 (2024): 2344-2361.e7. doi:10.1016/j.immuni.2024.08.015.
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